pomocné látky: povidon, ethylcelulóza, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza, mastek.
popis
tablety jsou kulatého tvaru s četnými inkluzemi od bílo-šedé po světle hnědou, se zkosením, rýhou na jedné straně tablety a vyraženým „500“ a „td“ na obou stranách rýhy a „PENTASA“ na druhá strana.
Farmakologický účinek
Mesalazin je aktivní složkou sulfasalazinu, který se používá k léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby.
Klinické studie naznačují, že terapeutické vlastnosti mesalazinu při perorálním a rektálním podání jsou způsobeny spíše jeho lokálním účinkem na zanícené oblasti střeva než systémovým účinkem.
U pacientů se zánětlivým onemocněním střev je pozorována migrace leukocytů, abnormální produkce cytokinů, zvýšená produkce metabolitů kyseliny arachidonové (zejména leukotrienů B4) a zvýšená koncentrace volných radikálů v zanícených střevních tkáních.
Farmakologický účinek mesalazinu ve studiích in vitro a in vivo spočívá v inhibici chemotaxe leukocytů, snížení produkce cytokinů a leukotrienů a neutralizaci volných radikálů. Mechanismus účinku mesalazinu nebyl stanoven.
Farmakokinetika
O terapeutickém účinku mesalazinu rozhoduje především jeho lokální kontakt s místem zánětu střevní sliznice.
Pentasa, tablety s prodlouženým uvolňováním, jsou mikrogranule mesalazinu potažené ethylcelulózou. Po podání a rozpuštění se mesalazin postupně uvolňuje z každé mikrogranule, jak tableta prochází gastrointestinálním traktem, z duodena do konečníku při jakékoli hodnotě pH střeva. Hodinu po perorálním podání léku jsou mikrogranule detekovány v duodenu bez ohledu na příjem potravy. Průměrná doba průchodu střevy u zdravých dobrovolníků je 3-4 hodiny.
Biotransformace: mesalazin se přeměňuje na N-acetyl-mesalazin (acetyl-mesalazin) jak presystémově ve střevní sliznici, tak systémově v játrech. Menší acetylaci provádějí bakterie tlustého střeva. Zdá se, že acetylace mesalazinu nesouvisí s fenotypem acetylace pacienta. Acetylmesalazin je klinicky a toxikologicky neaktivní. Absorpce: 30 až 50 % léčiva při perorálním podání se vstřebá v tenkém střevě. Již 15 minut po podání je mesalazin detekován v krevní plazmě. Maximální koncentrace mesalazinu v krevní plazmě je pozorována 1-4 hodiny po užití léku. Koncentrace mesalazinu v plazmě postupně klesá a není detekovatelná 12 hodin po podání. Křivka plazmatické koncentrace acetyl-mesalazinu má stejný vzorec, ale obecně je charakterizována vyššími koncentracemi a pomalejší eliminací. Metabolický poměr acetyl-mesalazinu k mesalazinu je 3,5 až 1,3 po perorálním podání 500 mg 3krát denně a při dávce 2 g 3krát denně, v závislosti na dávce, acetylace, která zase může nasytit léčivo.
8 mmol/la 12 mmol/l po 1,5, 4 a 6 g mesalazinu denně, resp. Pro acetylmesalazin jsou tyto koncentrace 6 mmol/l, 13 mmol/la 16 mmol/l. Pasáž a uvolňování mesalazinu po perorálním podání je nezávislé na příjmu potravy, zatímco systémová absorpce je snížena.
Distribuce: vazba mesalazinu na plazmatické proteiny je přibližně 50 % a vazba acetyl mesalazinu přibližně 80 %.
Eliminace: Poločas mesalazinu je přibližně 40 minut, acetyl mesalazinu je přibližně 70 minut. Vzhledem k postupnému uvolňování mesalazinu z léčiva během průchodu gastrointestinálním traktem nelze poločas po perorálním podání stanovit. Stabilní rovnovážný stav je však dosažen po perorálním podávání po dobu 5 dnů.
Mesalazin a acetyl-mesalazin se vylučují močí a stolicí. Acetylmesalazin se nachází hlavně v moči.
U pacientů s poruchou funkce jater a ledvin se může zvýšit riziko poškození ledvin v důsledku snížení rychlosti eliminace léku.
Indikace pro použití
Mírná až středně závažná ulcerózní kolitida, Crohnova choroba.
rektální čípky 1 g blistr – Při teplotě do 30 °C, v původním obalu (blistr v kartonové krabici). granule s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání 1g balení (sáček) – Při teplotě do 30 °C, v původním obalu. (nezmrazovat) tablety s prodlouženým uvolňováním 500 mg blistr – Při teplotě nepřesahující 30 °C, v původním obalu (nezmrazovat).
Uchovávejte mimo dosah dětí.
Datum vypršení platnosti
rektální čípky 1 g blistr; tablety s prodlouženým uvolňováním 500 mg blistr – 3 roky. granule s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání 1 g sáček (sáček) – 2 roky.
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.
Zdroje informací
www.fda.gov и www.rxlist.com, 2020-2021.
Farmakologická skupina
Farmakologie
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku mesalazinu není plně znám, ale zdá se, že má spíše lokální než systémový charakter. U pacientů s chronickou ulcerózní kolitidou je slizniční produkce metabolitů kyseliny arachidonové zvýšena jak cestou cyklooxygenázy, jmenovitě tvorbou prostanoidů, tak cestou lipoxygenázy, konkrétně LT a hydroxyeikosatetraenových kyselin, a je možné, že mesalazin redukuje zánět blokováním COX a supresí PG. produkce v tlustém střevě.
Farmakokinetika
Po perorálním podání ve formě s řízeným uvolňováním se absorbuje přibližně 28 % mesalazinu. Po opakovaném perorálním podání jedné dávky 400 mg nalačno u zdravých dobrovolníků (n=146) byly průměrné hodnoty Cmaxmax , AUC8-48 a AUC0 – poslední byly (150±235) ng/ml, (640±521) a (909±777) ng·h/ml, v daném pořadí. Medián (rozsah) Tmax u mesalazinu bylo po podání 400mg tobolky obsahující čtyři 100mg tablety přibližně 10 (5,5–48) hodin, což odráží charakteristiky prodlouženého uvolňování této lékové formy.
Jídlo s vysokým obsahem tuku zvýšilo systémovou expozici mesalazinu (zvýšený geometrický průměr Cmax o 32 %; AUC8-48 o 46 % a AUC0 – poslední o 29 %) a zpozdil medián Tmax přibližně 4 hodiny ve srovnání s užíváním nalačno. Pozorované rozdíly v expozici mesalazinu v důsledku současného příjmu potravy nejsou považovány za klinicky významné při celkové denní dávce 2,4 g.
Po rektálním podání je absorpce mesalazinu proměnlivá. Průměrná Cmax v plazmě bylo 353 ng/ml (variační koeficient 55 %) po úvodní dávce a 361 ng/ml (variační koeficient 67 %) v rovnováze. Průměr Css byl 89 ng/ml (variační koeficient 89 %). Absorbovaný mesalazin se nehromadí v plazmě. Mesalazin podávaný rektálně je do určité míry distribuován v tkáních rekta.
Absorbovaný mesalazin je rychle acetylován ve stěně střevní sliznice a v játrech na kyselinu N-acetyl-5-aminosalicylovou.
U pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří dostávali rektální mesalazin v dávce 500 mg každých 8 hodin po dobu 6 dnů, Cmax Kyselina N-acetyl-5-aminosalicylová se po úvodní dávce pohybovala v rozmezí 467 až 1399 ng/ml a v ustáleném stavu od 193 do 1304 ng/ml.
Absorbovaný mesalazin je vylučován převážně ledvinami ve formě kyseliny N-acetyl-5-aminosalicylové. Neabsorbovaný mesalazin se vylučuje stolicí.
Po IV podání T1/2 mesalazinu je přibližně 40 minut, po perorálním podání průměrné konečné hodnoty T1/2 pro mesalazin jsou obvykle asi 25 hodin, ale pohybují se od 1,5 do 296 hodin. Existuje velká inter- a intraindividuální variabilita koncentrace mesalazinu a kyseliny N-acetyl-5-aminosalicylové v krevní plazmě a konečného poločasu1/2 po jeho použití.
U pacientů s ulcerózní proktitidou, kteří dostávali mesalazin 500 mg jako rektální čípky každých 8 hodin po dobu 6 dnů, byla průměrná T1/2 byla 5 hodin (variační koeficient 73 %) pro mesalazin a 5 hodin (variační koeficient 63 %) pro jeho aktivní metabolit po úvodní dávce. V rovnováze je průměrná T1/2 byla 7 hodin pro obě sloučeniny (koeficient variace 102 a 82 %, v daném pořadí).
Speciální skupiny pacientů
Děti. Ve farmakokinetické studii zaměřené na zjištění dávky hodnotící dávky mesalazinu 30, 60 a 90 mg/kg/den s použitím mesalazinu s řízeným uvolňováním dvakrát denně po dobu 2 týdnů byly průměrné hodnoty Cavg (průměrné koncentrace) u dětí s ulcerózní kolitidou se pohybovaly od přibližně 400 do 2100 ng/ml na základě údajů pro všechny úrovně dávek.
Ve studii hodnotící mesalazin u dětí s ulcerózní kolitidou (studie 3) se průměrné plazmatické koncentrace (náhodný odběr vzorků) pohybovaly od 820 do 988 ng/ml při nízkých dávkách (tj. 1,2, 2 nebo 2,4 g/den v závislosti na tělesné hmotnosti v rámci 17–
Karcinogenita, mutagenita, vliv na plodnost
Mesalazin nebyl karcinogenní v dávkách do 480 mg/kg/den u potkanů a 2000 mg/kg/den u myší, což je přibližně 2,9 a 6,1násobek maximální doporučené udržovací dávky 1,6 g/den nebo 26,7 mg/kg /den, na základě tělesné hmotnosti 60 kg, v uvedeném pořadí, vyjádřeno jako plocha povrchu těla.
Mesalazin vykazoval negativní výsledky na mutagenitu v Amesových testech, na výměny sesterských chromatid a chromozomální aberace v buňkách vaječníků čínského křečka in vitro a mikronukleový test v polychromatických erytrocytech myší kostní dřeně.
Mesalazin v perorálních dávkách až do 480 mg/kg/den (přibližně 1,9 MRHD na základě tělesného povrchu) neovlivnil fertilitu ani reprodukční schopnost u samců a samic potkanů.
Klinické studie perorálního mesalazinu
Bezpečnost a účinnost perorálního mesalazinu s řízeným uvolňováním byla stanovena na základě adekvátních a dobře kontrolovaných studií. Následuje popis výsledků těchto studií pro léčbu dospělých a dětí ve věku 5 až 17 let s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní kolitidou a pro udržení remise ulcerózní kolitidy u dospělých.
Léčba mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy
Dospělí. Dvě placebem kontrolované studie (studie 1 a 2) prokázaly účinnost mesalazinu u pacientů s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní kolitidou. V jedné randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované klinické studii trvající 6 týdnů dostávalo 158 pacientů (Studie 1) mesalazin v dávkách 1,6 g/den (800 mg dvakrát denně, n=2) a 53 g/den ( 2,4 mg 800krát denně, n=3) versus placebo (n=53). Škála léčebné odpovědi zahrnovala frekvenci stolice, přítomnost rektálního krvácení, výsledky sigmoidoskopie, funkční hodnocení pacienta a celkové hodnocení lékařem. Při dávce 52 g/den vykázalo 2,4 ze 21 (43 %) pacientů zlepšení při sigmoidoskopickém vyšetření střeva ve srovnání s 49 ze 12 (44 %) pacientů, kteří dostávali placebo (p=27). Kromě toho významně více pacientů užívajících mesalazin v dávce 0,048 g/den vykazovalo zlepšení rektálního krvácení a frekvence stolice. Dávkovací režim 2,4 g/den nebyl doporučen, protože nevykazoval přesvědčivé důkazy účinnosti.
Ve druhé randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii trvající 6 týdnů zahrnující 87 pacientů (studie 2) dostávali pacienti mesalazin v dávce 1,6 g/den (400 mg 4krát denně, n=11) a 4,8 g/den (1,2 g 4krát denně, n=38) ve srovnání s placebem 4krát denně (n=38). Mesalazin v dávce 4,8 g/den po dobu 6 týdnů vedl ke zlepšení sigmoidoskopického vyšetření střev u 28 z 38 (74 %) pacientů ve srovnání s 10 z 38 (26 %) pacientů užívajících placebo (p < 0,001). Zlepšení celkových symptomů bylo navíc pozorováno u více pacientů ve skupině s mesalazinem 4,8 g/den než ve skupině s placebem. Dávkovací režim 4,8 g/den se nedoporučuje, protože se neprokázalo, že by tato dávka byla lepší než 2,4 g/den.
Děti. Bezpečnost a účinnost mesalazinu u pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let pro léčbu mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy je podpořena adekvátními a dobře kontrolovanými studiemi u dospělých a jednou studií u dětí.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, 6týdenní, dvoudávková studie mesalazinu s řízeným uvolňováním (studie 3) byla provedena u 82 dětí ve věku 5 až 17 let s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, jak je definováno aktivitou dětské ulcerózní kolitidy Index (UCI).PUCAI) v bodech od 10 do 55 a na Mayově stupnici (TM-Mayo) (od 1 do 3). PUCAI zahrnuje hodnocení bolesti břicha, krvácení z konečníku, konzistenci stolice, počet stolic za 24 hodin, přítomnost nočních stolic a má maximální celkové skóre 85. Každá subškála je bodována od 0 do 10, s výjimkou krvácení z konečníku, které je hodnoceno od 0 do 30 a množství stolice za 24 hodin, které je hodnoceno od 0 do 15.
Podíl pacientů s pozitivním výsledkem podle upravené Mayovy škály (TM-Mayo) (na základě posouzení frekvence stolice a krvácení z konečníku) a podle PUCAI měřeno po 6 týdnech léčby. Odpověď na stupnici TM-Mayo byla definována jako částečná (zlepšení skóre oproti výchozí hodnotě ve frekvenci stolice nebo krvácení z konečníku bez zhoršení u ostatních) nebo úplné (frekvence stolice a index rektálního krvácení skóre 0). Odpovědět od PUCAI byla definována jako částečná (snížení o ≥20 bodů od výchozí hodnoty do 6. týdne se skóre v 6. týdnu ≥10) nebo úplná (index nižší než 10 v 6. týdnu).
Ve skupinách s nízkou a vysokou dávkou bylo 41 pacientů a 36 pacientů v každé skupině dokončilo studii. Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud léčba nepřinesla pozitivní výsledek nebo z důvodu nežádoucí reakce nebo nedostatečné účinnosti.
V 6. týdnu dosáhlo úspěchu léčby 73 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 70 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou, jak bylo hodnoceno TM-Mayo; Kompletní odpovědi dosáhlo 34 % pacientů v první a 43 % pacientů ve druhé skupině. V 6. týdnu zaznamenalo úspěch léčby 56 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 55 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou, jak bylo hodnoceno PUCAI; Kompletní odpovědi dosáhlo 46 % pacientů v první a 43 % pacientů ve druhé skupině.
Režim vysokých dávek nebyl doporučen, protože se neprokázalo, že by byl účinnější než režim s nízkými dávkami.
Udržování remise ulcerózní kolitidy
Dospělí. V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované klinické studii trvající 6 měsíců zahrnující 264 lidí (studie 4) dostávali pacienti mesalazin 0,8 g/den (400 mg dvakrát denně, n=2) a 90 g/den (1,6 mg 400krát denně, n=4) ve srovnání s placebem 87krát denně (n=4). Podíl pacientů užívajících 87 g/den s endoskopicky potvrzenou remisí nebyl ve srovnání s placebem statisticky významný a dávkovací režim 0,8 g/den se nedoporučuje. Počet pacientů užívajících mesalazin v dávce 0,8 g/den, u kterých došlo k endoskopicky potvrzené remisi ulcerózní kolitidy, byl 1,6 z 61 (87 %) ve srovnání se 70 z 42 (87 %) ve skupině s placebem (p=48).
Souhrnná analýza účinnosti čtyř udržovacích studií porovnávala mesalazin v rozdělených dávkách 0,8 až 2,8 g/den, 2 až 4krát denně, se sulfasalazinem v dávkách 2 až 4 g/den. Úspěch léčby byl pozorován u 59 z 98 (59 %) pacientů užívajících mesalazin a 70 ze 102 (69 %) pacientů užívajících sulfasalazin; rozdíl byl zanedbatelný.
Klinické studie rektálního mesalazinu
Dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie rektálního mesalazinu byly provedeny v Severní Americe u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní proktitidou. Ve studii 1 byly mesalazinové čípky v dávce 500 mg podávány rektálně 3krát denně a ve studii 2 byl mesalazin podáván rektálně dvakrát denně. V obou studiích byla průměrná délka léze (horní hranice) přibližně 2 cm a přibližně 10 % pacientů mělo několik předchozích epizod proktitidy. Celkem bylo studováno 80 pacientů (studie 173, n=1; studie 79, n=2), z nichž 94 pacientů dostalo mesalazin a 89 placebo. Průměrný věk pacientů byl 84 let (rozmezí 39 až 17 let), 73 % byly ženy a 60 % byli běloši.
Primárním výsledným měřítkem v obou studiích byl index aktivity onemocnění (DAI) a histologická hodnocení v obou studiích. DAI je složené hodnocení rektálního krvácení, frekvence stolice, vzhled sliznice při endoskopii a celkové hodnocení onemocnění lékařem. Pacienti byli vyšetřeni klinicky a pomocí sigmoidoskopie po 3 a 6 týdnech léčby.
Další multicentrická, otevřená, randomizovaná studie s paralelními skupinami zahrnující 99 pacientů s diagnostikovanou mírnou až středně těžkou ulcerózní proktitidou porovnávala použití mesalazinových čípků 1000 mg podávaných jednou denně před spaním (n=1) s mesalazinem 35 mg podávaným dvakrát denně. den, ráno a před spaním (n=500), po dobu 2 týdnů.
Primární kritéria účinnosti zahrnovala posouzení DAI a histologická hodnocení. Pacienti byli vyšetřeni klinicky a pomocí sigmoidoskopie po 3 a 6 týdnech léčby. Účinnost po 6 týdnech se mezi léčebnými skupinami nelišila. V obou studiích byl mesalazin účinný v léčbě ulcerózní proktitidy a jeho použití vedlo k významnému snížení DAI po 6 týdnech: ve skupině mesalazinu 500 mg 2krát denně průměrná hodnota DAI poklesl z 6,6 na 1,6 a ve skupině užívající mesalazin 1000 mg před spaním – z 6,2 na 1,3, což představuje pokles o více než 75 % v obou skupinách. Po 6 týdnech léčby indikátor DAI méně než 3 bylo dosaženo u 78 % pacientů ve skupině užívající mesalazin 500 mg 2krát denně a u 86 % pacientů ve skupině užívající 1000 mg 1krát denně před spaním.
Indikace pro použití
Léčba mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy u pacientů ve věku 5 let a starších; udržení remise ulcerózní kolitidy u dospělých.
Ulcerózní proktitida mírné až střední závažnosti v akutním stadiu, aktivní distální ulcerózní kolitida, proktosigmoiditida u dospělých.
